失眠作为一种常见的睡眠障碍，主要表现为睡眠起始困难、维持障碍及睡眠质量下降^[1]。临床前药效评价常采用的失眠模型包括水平台、睡眠剥夺仪以及对氯苯丙氨酸（PCPA）等方式诱导大、小鼠模型，通过该类动物模型考察药物对失眠的药效作用，评价指标中尤为关键的即为脑电监测睡眠分期^[2]。

睡眠有3个不同的分期：

• 清醒期(Wakefulness, WAKE)，EEG呈现低幅θ波（4-10 Hz），EEG波幅小，EMG活跃，活动较高

• 非快速眼动睡眠期(Non Rapid Eye Movement sleep, NREM)，为浅睡，EEG出现δ波（1-4 Hz），EEG波幅大，EMG活动明显降低，眼球运动减慢

• 快速眼动睡眠期(Rapid Eye Movement sleep, REM)，EEG呈现类似清醒期的低幅快波θ波为主（4-10 Hz），同时伴有快速的眼球运动（故得名）和肌张力完全消失（EMG平坦），梦境多发生于此期^[3]。见图1，可看出小鼠在不同睡眠期脑电与肌电的信号特征。

图1 小鼠WAKE、NREM、REM的EEG、EMG脑电图与热图

通过分析这些EEG/EMG信号，可以精确量化动物模型的以下关键参数，为评估药物改善睡眠质量提供客观依据。

• 睡眠的总时长
  

• 睡眠不同阶段占比
  

• 觉醒次数
  

• 觉醒时长
  

• 睡眠潜伏期（入睡所需时间）

有济医药神经药效平台通过PCPA诱导小鼠失眠模型，在该模型小鼠上安装脑电极，利用生理信号系统进行检测，进行长期、连续的EEG/EMG监测，以评估药物对失眠的改善作用。见图2。

图2 小鼠脑电极安装及生理信号系统检测过程

PCPA造模给药前各组小鼠WAKE、NREM、REM时间之间无显著差异。造模3天后，各组小鼠给予相应供试品，药后1 h进行脑电监测，连续监测3 h，结果显示，与空白组相比模型组小鼠3 h内的WAKE时间显著增加，NREM时间显著减少，提示失眠模型制备成功。给予供试品1 h后，WAKE时间显著减少，NREM时间显著增加，REM时间有上升趋势。见图3。

图3 药后1 h不同组别小鼠3 h WAKE、NREM、REM时间

药后7天，夜间10h监测结果显示，与正常组小鼠相比，模型组小鼠的WAKE时间显著增加，NREM时间显著减少，REM时间有减少的趋势。与模型组相比，受试药组小鼠的WAKE时间显著减少，NREM时间显著增加，REM时间有增加的趋势，有效改善了小鼠的睡眠障碍。见图4。

图4 药后7天不同组别小鼠夜间10hWAKE、NREM、REM时间

脑电技术如同一把精密的钥匙，正在帮助科学家们一点点打开失眠这座复杂迷宫的大门。通过对失眠大小鼠大脑“电波交响曲”的细致聆听与解码，我们不仅加深了对睡眠-觉醒基本规律的认识，更为揭示失眠的病理机制、寻找有效的干预靶点提供了至关重要的科学依据。有济医药药效团队为客户提供科学合理的试验方案、精湛的手术技能、先进的检测技术、科学的数据解读，可高效快速推动项目进展。

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